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鐵死亡(Ferroptosis )是一種鐵依賴性的,區(qū)別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞自噬的新型的細(xì)胞程序性死亡方式,在二價鐵或酯氧合酶的作用下,催化細(xì)胞膜上高表達(dá)的不飽和脂肪酸,發(fā)生脂質(zhì)體過氧化,從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡;當(dāng)細(xì)胞胱氨酸運輸?shù)鞍资艿揭种疲ㄈ?/span>Erastin),胞內(nèi)谷胱甘肽(GSH)會被耗盡,最終導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶(GPX4)的失活,導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化積累,達(dá)到一定程度即可誘發(fā)細(xì)胞死亡,GPX4酶受到抑制(如RSL3)也可以直接導(dǎo)致這一作用。鐵死亡的敏感性與許多生物過程緊密相關(guān),包括氨基酸,鐵和多不飽和脂肪酸代謝,以及谷胱甘肽,磷脂,NADPH和輔酶Q10的生物合成。并且與哺乳動物退行性疾?。ɡ纾喊柎暮D喜?、亨廷頓舞蹈病和帕金森綜合征)、腫瘤、中風(fēng)、腦出血、外傷性腦損傷、局部缺血-再灌注損傷和腎衰竭相關(guān)的病理性細(xì)胞死亡也有關(guān)聯(lián)。鐵離子螯合劑可以抑制這一過程,很多抑制或緩解脂質(zhì)過氧化的藥物均可抑制鐵死亡的過程,包括親脂性抗氧化劑,脂質(zhì)過氧化抑制劑等等,但不能被凋亡或自噬抑制劑抑制。
信號通路圖
鐵死亡主要有以下幾個特點:
①細(xì)胞死亡過程中伴隨著大量的鐵離子的累積,同時還會出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化,ROS升高,也有一些調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)過氧化代謝等方面的基因發(fā)生變化。
②在細(xì)胞的細(xì)微結(jié)構(gòu)中,會出現(xiàn)比正常細(xì)胞小的線粒體,且線粒體膜皺縮,同時線粒體嵴減少或消失,外膜破碎,但細(xì)胞核中形態(tài)變化不明顯。
表1 鐵死亡、凋亡、自噬3種可調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡方式特征的比較 |
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可調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡 |
鐵死亡 |
凋亡 |
自噬 |
標(biāo)志性特征 |
線粒體嵴減少(消失);線粒體外膜破裂、皺縮;線粒體顏色深染 |
染色質(zhì)凝聚、斷裂;核仁消失;細(xì)胞核固縮、碎裂;自噬體形成 |
自噬溶酶體形成 |
其他特征 |
鐵依賴性細(xì)胞核無破裂;細(xì)胞膜破裂 |
細(xì)胞完整細(xì)胞皺縮;胞質(zhì)流出胞膜空泡化 |
細(xì)胞核無變化;細(xì)胞膜無變化 |
檢測指標(biāo)陽性調(diào)控因子 |
ROS、PTGS2上升NADPH下降 |
細(xì)胞色素C釋放caspase活化細(xì)胞內(nèi)鈣離子增高 |
LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉(zhuǎn)化 |
陽性調(diào)控因子 |
Erastin、RSL3、RAS、Sorafenib、p53 |
p53、 Bax、Bak、TGF-B、地塞米松、放射線 |
ATG家族、Beclin1 |
陰性調(diào)控因子 |
GPX4、FSP1、SLC7A11、NRF2、Ferrostatin-1、Liproxstatin-1、DFO |
Bcl-2、Bcd-XL、Z-VAD-FMK、IL-4 |
mTOR、3-Methyladenine、Wortmannin、Spautin1 |
鐵死亡主要發(fā)生機(jī)制:
對鐵死亡的調(diào)控,主要集中在System Xc-、GSH代謝,調(diào)控谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)活性和ROS生成等方面。
(1)System Xc-調(diào)控:System Xc-由SLC3A2和SLC7A11二聚體組成,嵌于細(xì)胞膜表面。SLC7A11是發(fā)揮功能的主要亞基,可將胱氨酸轉(zhuǎn)運入胞,用于合成GSH;因此,抑制SLC7A11表達(dá)可誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生。p53作為一種抑癌基因,就是通過下調(diào)systemXC-組分SLC7A11的表達(dá)抑制細(xì)胞對胱氨酸的攝取,導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶活性降低,削減細(xì)胞抗氧化能力,增強細(xì)胞對鐵死亡的敏感性。同時,研究發(fā)現(xiàn),在人腫瘤細(xì)胞中SLC7A11過度表達(dá),這種過表達(dá)能夠抑制活性氧誘導(dǎo)的“鐵死亡”,同時削弱p533KR介導(dǎo)的對腫瘤生長的抑制作用。
(2)GSH和GPX4調(diào)控:研究認(rèn)為GPX4是細(xì)胞生存的關(guān)鍵,也是鐵死亡的核心調(diào)控蛋白,GPX4 能降解小分子過氧化物和某些脂質(zhì)過氧化物,抑制脂質(zhì)過氧化。果不能有效地被Gpx4淬滅,磷脂氫過氧化物能夠在過渡金屬(如鐵)存在的情況下引發(fā)催化反應(yīng),最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn),若細(xì)胞中 GPX4 表達(dá)下調(diào)則會對鐵死亡更敏感;敲降GPX4即可誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生;相反,若上調(diào) GPX4 的表達(dá),則會產(chǎn)生對鐵死亡的耐受。丁硫氨酸亞砜胺(BSO)可抑制GSH合成、下降GPX4活性,導(dǎo)致鐵死亡發(fā)生。RSL3可以直接與GPX4蛋白結(jié)合使其失活,誘導(dǎo)脂質(zhì)ROS產(chǎn)生,導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡發(fā)生。另外,過表達(dá)GPX4細(xì)胞表現(xiàn)出對RSL3的抵抗性,抑制其誘導(dǎo)的細(xì)胞鐵死亡。
(3)ROS調(diào)控:誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生均會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)ROS升高,從而引起細(xì)胞死亡,這也是脂質(zhì)抗氧化劑可抑制鐵死亡的原因。線粒體作為含鐵豐富(鐵是線粒體氧化呼吸鏈必需離子)、ROS產(chǎn)生為主的細(xì)胞器,被認(rèn)為是鐵死亡發(fā)生的重要場所。它既是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ROS的重要場所,其脂肪酸代謝又為細(xì)胞鐵死亡提供特定的脂質(zhì)前體。p53也能夠通過ROS應(yīng)答和"鐵死亡"抑制腫瘤生長。
相關(guān)鐵死亡信號通路產(chǎn)品
鐵死亡誘導(dǎo)劑,結(jié)合且抑制電壓依賴性陰離子通道 (VDAC2/VDAC3)。
鐵死亡誘導(dǎo)劑,可直接降低 GPX4 的表達(dá)。
一種氨基酸,在細(xì)胞調(diào)節(jié)過程中起著重要作用,胱氨酸耗竭會誘導(dǎo)鐵死亡。
選擇性的鐵死亡抑制劑,人工合成的抗氧化劑,通過還原機(jī)制來防止膜脂的損傷,從而抑制細(xì)胞死亡。
腺苷類似物,也是一種 AMPK 激活劑,調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)的代謝。
有效的,可逆的 AMPK 激活劑,EC50 值為 0.8 μM。
選擇性 AMPK 抑制劑,可參與細(xì)胞自噬以及鐵死亡。
細(xì)胞活性和細(xì)胞毒性檢測的快速、高靈敏度試劑盒。
可用于細(xì)胞增殖,活性毒性的檢測。
可滲透細(xì)胞的,用于檢測細(xì)胞內(nèi)活性氧 (ROS) 水平的探針。
用于測量線粒體膜電位的熒光探針試劑盒。
親脂性紅色熒光染料,可用于線粒體膜電位檢測。
相關(guān)鐵死亡靶點蛋白抗體
鐵死亡以及氧化還 |
T56959 |
Rabbit |
H,M,R |
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T57046 |
Rabbit |
H,M,R |
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T58852 |
Rabbit |
H,M |
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TA0879 |
Rabbit |
H,M,R |
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T56618 |
Rabbit |
H,M,R |
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T40111 |
Rabbit |
H,M,R |
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T55648 |
Rabbit |
H,M,R |
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T56955 |
Rabbit |
H,M,R |
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TA5266 |
Rabbit |
H,M,R |
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T55136 |
Rabbit |
H,M,R |
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T55113 |
Rabbit |
H,M |
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T56710 |
Rabbit |
H,M,R |
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Ps-3577 |
Rabbit |
H,M,R |
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TD4255 |
Rabbit |
H,M,R |
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TD13561 |
Rabbit |
H,M,R |
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T510198 |
Rabbit |
H,M,R |
||
T57216 |
Rabbit |
H,M,R |
||
T55060 |
Rabbit |
H,M,R |