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熱門研究鐵死亡(Ferroptosis)的機(jī)制和特征

鐵死亡(Ferroptosis )是一種鐵依賴性的,區(qū)別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞自噬的新型的細(xì)胞程序性死亡方式,在二價鐵或酯氧合酶的作用下,催化細(xì)胞膜上高表達(dá)的不飽和脂肪酸,發(fā)生脂質(zhì)體過氧化,從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡;當(dāng)細(xì)胞胱氨酸運輸?shù)鞍资艿揭种疲ㄈ?/span>Erastin),胞內(nèi)谷胱甘肽(GSH)會被耗盡,最終導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶(GPX4)的失活,導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化積累,達(dá)到一定程度即可誘發(fā)細(xì)胞死亡,GPX4酶受到抑制(如RSL3)也可以直接導(dǎo)致這一作用。鐵死亡的敏感性與許多生物過程緊密相關(guān),包括氨基酸,鐵和多不飽和脂肪酸代謝,以及谷胱甘肽,磷脂,NADPH和輔酶Q10的生物合成。并且與哺乳動物退行性疾?。ɡ纾喊柎暮D喜?、亨廷頓舞蹈病和帕金森綜合征)、腫瘤、中風(fēng)、腦出血、外傷性腦損傷、局部缺血-再灌注損傷和腎衰竭相關(guān)的病理性細(xì)胞死亡也有關(guān)聯(lián)。鐵離子螯合劑可以抑制這一過程,很多抑制或緩解脂質(zhì)過氧化的藥物均可抑制鐵死亡的過程,包括親脂性抗氧化劑,脂質(zhì)過氧化抑制劑等等,但不能被凋亡或自噬抑制劑抑制。

 

 

 信號通路圖

鐵死亡主要有以下幾個特點:

①細(xì)胞死亡過程中伴隨著大量的鐵離子的累積,同時還會出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化,ROS升高,也有一些調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)過氧化代謝等方面的基因發(fā)生變化。

②在細(xì)胞的細(xì)微結(jié)構(gòu)中,會出現(xiàn)比正常細(xì)胞小的線粒體,且線粒體膜皺縮,同時線粒體嵴減少或消失,外膜破碎,但細(xì)胞核中形態(tài)變化不明顯。

 

1 鐵死亡、凋亡、自噬3種可調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡方式特征的比較

 

 

 

可調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡

鐵死亡

凋亡

自噬

標(biāo)志性特征

線粒體嵴減少(消失);線粒體外膜破裂、皺縮;線粒體顏色深染

染色質(zhì)凝聚、斷裂;核仁消失;細(xì)胞核固縮、碎裂;自噬體形成

自噬溶酶體形成

其他特征

鐵依賴性細(xì)胞核無破裂;細(xì)胞膜破裂

細(xì)胞完整細(xì)胞皺縮;胞質(zhì)流出胞膜空泡化

細(xì)胞核無變化;細(xì)胞膜無變化

檢測指標(biāo)陽性調(diào)控因子

ROS、PTGS2上升NADPH下降

細(xì)胞色素C釋放caspase活化細(xì)胞內(nèi)鈣離子增高

LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉(zhuǎn)化

陽性調(diào)控因子

ErastinRSL3、RASSorafenib、p53

p53Bax、Bak、TGF-B、地塞米松、放射線

ATG家族、Beclin1

陰性調(diào)控因子

GPX4、FSP1SLC7A11、NRF2、Ferrostatin-1、Liproxstatin-1、DFO

Bcl-2Bcd-XLZ-VAD-FMK、IL-4

mTOR3-Methyladenine、Wortmannin、Spautin1

鐵死亡主要發(fā)生機(jī)制: 

對鐵死亡的調(diào)控,主要集中在System Xc-、GSH代謝,調(diào)控谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)活性和ROS生成等方面。

1System Xc-調(diào)控:System Xc-由SLC3A2SLC7A11二聚體組成,嵌于細(xì)胞膜表面。SLC7A11是發(fā)揮功能的主要亞基,可將胱氨酸轉(zhuǎn)運入胞,用于合成GSH;因此,抑制SLC7A11表達(dá)可誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生。p53作為一種抑癌基因,就是通過下調(diào)systemXC-組分SLC7A11的表達(dá)抑制細(xì)胞對胱氨酸的攝取,導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶活性降低,削減細(xì)胞抗氧化能力,增強細(xì)胞對鐵死亡的敏感性。同時,研究發(fā)現(xiàn),在人腫瘤細(xì)胞中SLC7A11過度表達(dá),這種過表達(dá)能夠抑制活性氧誘導(dǎo)的“鐵死亡”,同時削弱p533KR介導(dǎo)的對腫瘤生長的抑制作用。

2GSHGPX4調(diào)控:研究認(rèn)為GPX4是細(xì)胞生存的關(guān)鍵,也是鐵死亡的核心調(diào)控蛋白,GPX4 能降解小分子過氧化物和某些脂質(zhì)過氧化物,抑制脂質(zhì)過氧化。果不能有效地被Gpx4淬滅,磷脂氫過氧化物能夠在過渡金屬(如鐵)存在的情況下引發(fā)催化反應(yīng),最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn),若細(xì)胞中 GPX4 表達(dá)下調(diào)則會對鐵死亡更敏感;敲降GPX4即可誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生;相反,若上調(diào) GPX4 的表達(dá),則會產(chǎn)生對鐵死亡的耐受。丁硫氨酸亞砜胺(BSO)可抑制GSH合成、下降GPX4活性,導(dǎo)致鐵死亡發(fā)生。RSL3可以直接與GPX4蛋白結(jié)合使其失活,誘導(dǎo)脂質(zhì)ROS產(chǎn)生,導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡發(fā)生。另外,過表達(dá)GPX4細(xì)胞表現(xiàn)出對RSL3的抵抗性,抑制其誘導(dǎo)的細(xì)胞鐵死亡。

3ROS調(diào)控:誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生均會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)ROS升高,從而引起細(xì)胞死亡,這也是脂質(zhì)抗氧化劑可抑制鐵死亡的原因。線粒體作為含鐵豐富(鐵是線粒體氧化呼吸鏈必需離子)ROS產(chǎn)生為主的細(xì)胞器,被認(rèn)為是鐵死亡發(fā)生的重要場所。它既是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ROS的重要場所,其脂肪酸代謝又為細(xì)胞鐵死亡提供特定的脂質(zhì)前體。p53也能夠通過ROS應(yīng)答和"鐵死亡"抑制腫瘤生長。

相關(guān)鐵死亡信號通路產(chǎn)品

Erastin

鐵死亡誘導(dǎo)劑,結(jié)合且抑制電壓依賴性陰離子通道 (VDAC2/VDAC3)。

RSL3

鐵死亡誘導(dǎo)劑,可直接降低 GPX4 的表達(dá)。

L-Cystine

一種氨基酸,在細(xì)胞調(diào)節(jié)過程中起著重要作用,胱氨酸耗竭會誘導(dǎo)鐵死亡。

Ferrostatin-1

選擇性的鐵死亡抑制劑,人工合成的抗氧化劑,通過還原機(jī)制來防止膜脂的損傷,從而抑制細(xì)胞死亡。

AICAR

腺苷類似物,也是一種 AMPK 激活劑,調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)的代謝。

A-769662

有效的,可逆的 AMPK 激活劑,EC50 值為 0.8 μM。

Compound C dihydrochloride

選擇性 AMPK 抑制劑,可參與細(xì)胞自噬以及鐵死亡。

CCK8 試劑盒

細(xì)胞活性和細(xì)胞毒性檢測的快速、高靈敏度試劑盒。

Thiazolyl Blue (MTT)

可用于細(xì)胞增殖,活性毒性的檢測。

H2DCFDA

可滲透細(xì)胞的,用于檢測細(xì)胞內(nèi)活性氧 (ROS) 水平的探針。

JC-1試劑盒

用于測量線粒體膜電位的熒光探針試劑盒。

TMRM Perchlorate

親脂性紅色熒光染料,可用于線粒體膜電位檢測。

相關(guān)鐵死亡靶點蛋白抗體

鐵死亡以及氧化還
原穩(wěn)態(tài)

T56959

GPX4 Antibody

Rabbit

H,M,R

T57046

xCT Antibody

Rabbit

H,M,R

T58852

Cox2 Antibody

Rabbit

H,M

TA0879

p53 Antibody

Rabbit

H,M,R

T56618

Transferrin Receptor(CD71)Antibody

Rabbit

H,M,R

T40111

Transferrin Antibody

Rabbit

H,M,R

T55648

Ferritin Antibody

Rabbit

H,M,R

T56955

Ferritin Light Chain Antibody

Rabbit

H,M,R

TA5266

Keap1 Antibody

Rabbit

H,M,R

T55136

Nrf2 Antibody

Rabbit

H,M,R

T55113

HO1 Antibody

Rabbit

H,M

T56710

NQO1 Antibody

Rabbit

H,M,R

Ps-3577

DMT1 Antibody

Rabbit

H,M,R

TD4255

NCOA4 Antibody

Rabbit

H,M,R

TD13561

SLC40A1 Antibody

Rabbit

H,M,R

T510198

FACL4 Antibody

Rabbit

H,M,R

T57216

TXNIP Antibody

Rabbit

H,M,R

T55060

HMGB1 Antibody

Rabbit

H,M,R