MLN4924 是一種有效的選擇性 NEDD8 激活酶 (NAE) 小分子抑制劑 (IC50 = 4 nM) [1,2]，并且相對(duì)于密切相關(guān)的酶 UAE、SAE、UBA6 和 ATG7 具有選擇性（ IC50 = 1.5、8.2、1.8 和 >；分別為 10 μM）[2]。 MLN4924 具有多方面的作用機(jī)制，其特征在于誘導(dǎo) DNA 再?gòu)?fù)制和 DNA 損傷、增加氧化應(yīng)激、抑制 NF-B 活性、凋亡細(xì)胞死亡和細(xì)胞衰老[3] .

MLN4924 處理 HCT-116 細(xì)胞 24 小時(shí)導(dǎo)致 Ubc12-NEDD8 硫酯和 NEDD8-cullin 結(jié)合物呈劑量依賴性降低，IC50 為 <； 0.1 μM [2]，導(dǎo)致已知 CRL 底物 CDT1、p27 和 NRF2（也稱為 NFE2L2）、c-Jun27、HIF1α、細(xì)胞周期蛋白 E29、CDC25A、EMI1 的豐度相互增加（也稱為 FBXO5）和磷酸化 IκBα，但不是非 CRL 底物[2]。 MLN4924 治療人腫瘤來源的細(xì)胞系，包括 HCT-116（結(jié)腸）、Calu-6（肺）、SKOV-3（卵巢）、H460（肺）、DLD-1（結(jié)腸）、CWR22（前列腺）和OCI-LY19（淋巴瘤）導(dǎo)致 S 期缺陷表型 [2]。在 ATPlite 活力測(cè)定中測(cè)試的 17 種淋巴瘤細(xì)胞系中觀察到 MLN4924 對(duì)細(xì)胞活力的有效抑制，EC50 值為 10 至 244nM [1]。

在 OCI-Ly10 異種移植物中，在 MLN4924 治療（10、30 或 60 毫克/千克，皮下注射）后觀察到 pIκBα 水平呈劑量和時(shí)間依賴性升高，給藥后 2 小時(shí)出現(xiàn)峰值升高，水平恢復(fù)給藥后 8 小時(shí)達(dá)到基線。在 OCI-Ly10 異種移植物中抑制 NAE 和 NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)的結(jié)果是在單劑量 60 mg/kg MLN4924 后 8 至 12 小時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，檢測(cè)到裂解的 caspase-3 [1] 。早在施用 MLN4924（10、30 或 60 mg/kg，皮下）后 30 分鐘，單劑量 MLN4924 就會(huì)導(dǎo)致 NEDD8-cullin 水平的劑量和時(shí)間依賴性降低，在 1-2 小時(shí)后產(chǎn)生最大效果-對(duì)攜帶 HCT-116 腫瘤的小鼠的劑量[2]。

產(chǎn)品性質(zhì)：

Cas No.：905579-51-3

別名：氨基磺酸[(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基]-2-羥基環(huán)戊基]甲基酯,MLN4924

化學(xué)名： [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate

Canonical SMILES：C1CC2=CC=CC=C2C1NC3=NC=NC4=C3C=CN4C5CC(C(C5)O)COS(=O)(=O)N

分子式：C21H25N5O4S

分子量：443.53

溶解度：≥ 22.2mg/mL in DMSO

儲(chǔ)存條件:Store at -20°C

注意事項(xiàng)：

為了您的安全和健康，請(qǐng)穿實(shí)驗(yàn)服并戴一次性手套操作。

References:

[1]. Milhollen M A, Traore T, Adams-Duffy J, et al. MLN4924, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, is active in diffuse large B-cell lymphoma models: rationale for treatment of NF-κB-dependent lymphoma[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2010, 116(9): 1515-1523.

[2]. Soucy T A, Smith P G, Milhollen M A, et al. An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer[J]. Nature, 2009, 458(7239): 732-736.

[3]. Nawrocki S T, Griffin P, Kelly K R, et al. MLN4924: a novel first-in-class inhibitor of NEDD8-activating enzyme for cancer therapy[J]. Expert opinion on investigational drugs, 2012, 21(10): 1563-1573.